编者按：近年来，癌症早筛领域备受关注，《“健康中国2030”规划纲要》提出强化慢性病筛查和早期发现，针对高发地区重点癌症开展早诊早治工作，推动癌症等慢性病的机会性筛查。
启明创投投资企业和瑞基因依托自主研发的底层通用技术平台率先完成了肝癌早筛大规模前瞻性队列研究，在此基础上，和瑞基因“从一到多”逐步构建癌症早筛中国方案，先后在肺癌及多癌种早筛方面取得突破性进展。
日前，和瑞基因CEO周珺接受了《每日经济新闻》“每经人物·大健康”栏目专访，分享了癌症早筛技术的发展与市场潜力、产品开发策略、临床空间未打开的阻碍、实现产业化的条件等。以下为专访全文，启明创投微信公众号经授权转载。
和瑞基因CEO周珺
尽管生物科技飞速进步，但癌症仍是令人闻之色变的健康杀手。根据世界卫生组织国际癌症研究机构（IARC）数据，2020年中国新发癌症人数超过450万，居全球第一。
因为早期症状不明显，中晚期生存率低，肝癌与肺癌等癌种被称为“沉默的癌症”。
如何用新一代基因检测技术让这类“沉默的癌症”被看到？基因检测公司寄希望于高通量、低成本的新一代技术，陆续涌向肿瘤赛道。
和瑞基因就是其中的典型代表。周珺在专访中感叹基因检测技术“日新月异”，高通量测序技术（NGS）正在为肿瘤基因测序提供强大的工具，而癌症早筛产品的潜力一定会在未来逐渐释放。
在他看来，虽然行业在过去几年经历了从冷到热，从无序到形成共识的过程，但市场还没有到“开花结果”的阶段。同时，也要改变大众的认知，破除行业的“神化”和“妖魔化”，避免鱼目混珠的骗局。
01/
谈战略：聚焦全病程管理
早筛产品潜力将逐渐释放
2005年至今，我国癌症患者5年相对生存率从30.9%提高到40.5%，被认为是医疗水平提升取得了不错的成绩，但同时期，美国癌症患者5年相对生存率已经达到近70%。
造成这一悬殊差距的正是癌症早筛，即对健康人群进行早期癌症和癌前病变的筛查，从而提高早期患者占比，更早实现治疗以提高患者五年生存率。但甲胎蛋白（AFP）检测和影像学检查等传统早筛手段的“天花板”已经显现。
而受限于创新药和技术发展，2015年前，国内基因检测技术多应用到无创产前筛查和消费级基因检测，极少的癌症早筛产品存在过度宣传和准确性不足等问题，饱受消费者质疑。
癌症早筛迫切需要新一代基因检测技术。2015年后，随着国内肿瘤靶向药的发展和NGS技术的成熟，基因检测的应用逐渐拓展到肿瘤早筛、用药指导、遗传性肿瘤筛查等多个方面，包括和瑞基因在内的首批癌症早筛公司应运而生。
“早筛其实不是一个新概念。”周珺认为，过去，基于蛋白、糖类或激素等生物标志物在临床上的成功，企业希望能够找到一个或一类单一的生物标志物（Biomarker），特异性地诊断出肿瘤。但这种方法很难应对更多极具复杂性的癌种，也不具有更多癌种的横向延伸性，反复试验对检测产品本身的特异性和灵敏度没有特别大的提升作用。这不是这次基因检测技术浪潮中大家追逐的目标。
作为国内产前早筛龙头贝瑞基因先前的肿瘤事业部，和瑞基因在2017年独立时就手握伴随诊断产品（用于确定能够从某一治疗产品中获益的癌症患者群体）。
NGS技术能够同时对上百万甚至数十亿个DNA分子进行测序，有助于寻找新靶点及诊疗方案，是肿瘤早筛的强力工具。基于这一技术，周珺认为，和瑞基因应该转换思路，在整个基因组学，甚至多组学的水平上面观测不同基因的变化特征，并从中找到按照传统思路很难找到的生物标志物，然后再去开发早筛产品。
周珺坚持，肿瘤筛查、诊断、治疗、预后是一个整体的事情，如果只把一块做好，并不是完美的解决方案，因此公司要定位于癌症全病程检测，“一切肿瘤实现早诊早治，所有患者获得精准治疗”，而肿瘤早筛是其中重要一环。
早筛市场的潜力也让和瑞基因获得资本青睐。2017年，和瑞基因收获了国内肿瘤基因检测领域最大的单笔投资；2021年8月，在公司的肝癌早筛产品“莱思宁”上市一年后，和瑞基因完成金额6.4亿元的B1轮融资，成为国内肿瘤早筛企业在一级市场融资最大体量的公司。
目前，和瑞基因的伴随诊断业务相对成熟，已经处于产业化阶段后期，而早筛板块的技术和商业化刚刚起步。周珺表示，未来，公司的技术开发和产品管线依然聚焦于“肿瘤全病程管理”，虽然现在伴随诊断业务为和瑞基因贡献的收入更多，但早筛产品的大量潜力，一定会在未来逐渐释放。
02/
谈产品：押注多癌种早筛
几条腿同时冲刺注册申报
2020年8月，和瑞基因肝癌早筛新品“莱思宁”正式发布。作为公司第一个基于NGS技术的肿瘤早筛产品，其诞生和落地让周珺总结出早筛产品从无到有的四大周期，即底层技术构建、回顾建模、前瞻验证和产业化落地。
回过头看，四大环节各有难点。例如，回顾建模涉及企业收样和试验组织管理能力；往后的大规模前瞻验证临床组织难度则更大；在产业落地环节，技术公司需要跳脱出去找伙伴；找渠道、多方配合、取舍和判断能力……这些并非技术公司天生擅长的领域，对资源整合能力提出很高要求。
而底层技术构建作为技术公司的本业，最至关重要。
“它决定了产品的走向和潜力，很难推倒重来。”周珺介绍，此前肿瘤基因检测最常用的检测已经在各大医院检验科铺开，但仅能用于检测少量基因及位点突变。NGS技术能够同时对上百甚至上万个基因进行测序，有助于寻找新靶点及联合诊疗方案，但要提高灵敏度和可重复性挑战更大，质控难度也更高。近年来，NGS被行业认为是该领域诊断技术的发展方向。
“由于传统的技术特点，导致其产品覆盖的肿瘤不可能不断做延展，检测性能也不会随着检测数量的增加而提高，这就是‘一把钥匙开一把锁’的传统早筛产品开发策略。”据周珺介绍，通用的NGS底层技术平台随着样本量的累积、算法的提升，检测性能可以实现更好的提升，从而确保公司向其他癌种，乃至多癌种、泛癌种延伸的速度变得更快。比如和瑞基因自研HIFI技术平台最先用于肝癌早筛，目前也已应用在肺癌、消化道癌症甚至多癌种早筛。
2021年10月，和瑞基因首次发布公司多癌种早筛研究数据，称其平台型底层技术HIFI一次检测可实现包括肝癌、肺癌、胃癌、结直肠癌、食管癌、胰腺癌在内的中国6大高危癌种的早期筛查，总体检测的灵敏度达到87.58%，特异性达99.09%，总体组织溯源准确性达到82%，检测性能处于国际先进水平。
“我们产品开发的策略希望通过肝癌早筛，实现从零到一的概念验证，之后将其推广到肺癌等其他高危高发癌种，最终累积足够多的数据，实现一次检测多个癌种。”周珺表示，这种策略从本质上颠覆了传统的“一把钥匙开一把锁”，未来随着数据的累积和算法的优化，产品的性能和筛查范围还能逐渐提升和扩展。
但不容忽视的是，NGS的选择让和瑞基因的产品注册临床充满挑战。在国内，产品注册难度与监管要求密切相关，基于PCR技术的体外诊断试剂（IVD）审批相对成熟，但需要明确组分并进行大量样本验证，这导致基于同时对上百万甚至数十亿个DNA分子进行测序的NGS技术的早筛产品面临审批方法及成本的多方面挑战，而多癌种早筛产品临床设计的挑战更为突出。
从人群上看，单一肿瘤早筛产品面对的高危人群相对明确，而多癌种早筛产品涉及的致病因素多且错综复杂，从临床角度看队列设计难度更大，需要更多入组人群基数以及科学的癌种分布比例。
此外，从注册角度看，多癌种早筛产品的临床预期用途以现有标准很难明确，因此IVD申报注册之路异常困难。
周珺却很有信心。他认为，从监管角度看，需要新的政策顺应技术进步。以美国食品药品监督管理局（FDA）为例，对于有具体标志物的基因检测分析，要以IVD的思路报批；对于基于NGS技术，一次能检测成百上千个基因的产品，建议以临床实验室自建项目（LDT）的形式开展业务，监管部门主要考察实验室质量和管控标准等体系问题。在美国，LDT被限制在已被认证的实验室内设计、生产和使用。
周珺表示，和瑞基因“不会只用一条腿走路，会几条腿同时去冲刺申报工作”，即使产品最终会走IVD的路，但过程中可以LDT等形式先落地。
与此同时，政策也在为行业LDT打开发展窗口。2021年6月，新修订的《医疗器械监督管理条例》正式实施。其第五十三条条例指出“对国内尚无同品种产品上市的体外诊断试剂，符合条件的医疗机构根据本单位的临床需要，可以自行研制，在执业医师指导下在本单位内使用。”
03/
谈市场：临床空间待打开
成本并非卡住市场的主因
基因测序市场发展迅速，但临床空间仍未打开。根据Grand View Research的数据，2020年全球基因测序市场下游应用中54%的市场份额仍被学术研究占据，临床研究及医院诊断仅分别占18%和14%。
值得一提的是，由于与药物使用挂钩，伴随诊断产品产业化步速相对较快，而早筛产品的技术路线和产业化模式都还需要探索。此外，由于伴随诊断产品多针对特定靶点，其产品模式多为IVD，而早筛产品多以LDT落地，一种是卖产品，一种是卖服务，导致早筛产品的商业化模式需要新的探索。
2020年，“莱思宁”已商业化落地，以LDT形式开展检测服务，正在为和瑞基因早筛产品的商业化提供样本。
目前，“莱思宁”的合作伙伴既包括肝纤维化成像企业海斯凯尔，保险公司泰康在线和电商平台阿里健康，也包括肝胆相照基金等社会力量。为了提高市场对肿瘤早筛的认知，这样的合作已经成为业内早筛企业的“标配”。不过周珺认为，早筛产品的商业模式还未盖棺定论，但可以确定的是肿瘤诊疗是非常严肃的临床问题，其对应的是临床解决方案。
目前，中国的临床环境以临床机构为核心。因此，做市场教育时，最多的目标人群也许不在最终临床，但医疗机构的背书是说服大众的关键。“临床医生对产品的诉求和提出的建议，对于企业往前走的帮助巨大。”周珺表示，因为临床的反馈价值非常大。
高昂价格是早筛产品被大众接受的另一个阻碍。周珺表示，目前早筛产品的价格和价值存在脱钩，市场不容易接受早筛产品的原因主要有两方面，一是传统观念抗拒在未出现症状的情况下进行癌症筛查，二是缺乏针对早期甚至极早期癌症的干预手段。成本决定产品的定价底线，但还不是卡住市场的主要原因。
“产品的价值决定产品价格上限。”据周珺介绍，单癌种和多癌种早筛产品的适用人群和临床/商业场景有所不同。前者贴近临床级别，要做到性能优异，临床应用明确，无需过度变成完全消费品；但后者更倾向于健康管理。
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谈行业：破除“神化”和“妖魔化”
产业化需要时间
行业发展有起有伏，企业入局有先有后，可没人能否认这是一片足够大的市场。根据BCC Research的数据，全球基因测序市场规模由2010年的24亿美元快速增长至2019年的126亿美元，复合增速在20%以上。
对于还处于早期发展阶段的癌症早检早筛市场，灼识咨询预测到2030年国内市场潜力将超过2000亿人民币。而以国内已经上市的肿瘤早筛相关公司为例，聚焦癌症早筛业务的诺辉健康（06606.HK）2021年预计营业收入2.052亿元至2.172亿元。
根据头豹研究院《2021年中国大健康产业数字化发展白皮书》，全球精准医疗行业起步早、技术相对成熟，目前主要由北美国家占据主导地位。但是，包括中国在内的新兴市场有庞大的患者需求，随着大数据等计算机科学技术的成熟，具有较大的市场发展潜力。
面向国内的肿瘤基因检测市场，周珺觉得，虽然行业在过去几年经历了从冷到热，从无序到形成共识的过程，但市场还没有到“开花结果”的阶段。
对于早期行业中部分商家对癌症早筛宣传过度、恶意竞争的乱象，周珺认为，任何一个新生事物从无到有发展过程中，一定会出现一些混乱和风向不清的阶段，肿瘤早筛也是如此。而要改变大众的认知，就需要企业完成大众的科普，避免鱼目混珠的骗局，破除行业的“神化”和“妖魔化”。
“在前期的时候，不同的产品都打着早筛的旗号做，可能会宣传过度，神化这个行业。之后，一些泡沫破灭了，主流的技术方案也连带着受到损害，这就是妖魔化。这两个都不需要。我们不能被动地等待社会接受我们的想法，要积极主动地做出一些动作。”周珺说。
在行业发展的早期阶段，周珺表示还不能过分地强调竞争，企业应该想着怎么在赛道上跑下去，以开放的心态，共同把蛋糕做大，构建产业生态。产业化还需要一定的时间、一定的资源投入积累。
“我们现在都不知道跑道有多长，所以不要把资源浪费在无效的地方。”周珺告诉记者，行业的一些标准和规范还在建立阶段，产业化道路仍旧漫长，需要企业、市场、监管、媒体共同配合打通产业发展道路，其中，政策和资本的支持很重要。
“早筛是一个大命题，投入资源和时间周期都比较多，中间还有各个环节要去克服，纯粹靠自我造血是很难往前走，所以要通过资本的方式寻求更多的资源去做这件事情。”周珺说，未来政策出台一定会加速，但仍可能要以年来计的时间而实现。
对于行业产品进入医保目录的猜想，周珺认为，伴随诊断产品和药物使用挂钩，进入医保的逻辑更明确；早筛和其他基因检测产品还需要更多卫生经济学的数据验证，短期内大幅降价，进入医保的挑战更大，目前还需要地方医保、商保和个人消费支持。其中，区域性高发瘤种列入地方医保的可能性比较大。
对于未来的市场格局，周珺预计不太可能“一家独占”，但也不会有无数家企业进入。随着各家公司在资本、技术等方面的投入越来越高，数据逐渐累积，越来越多的闭环形成，产业的发展壁垒会越来越高，真正有实力，同时有明确策略和思路的企业才能在长远的竞争下存活下来。
“我们这个行业，最宝贵的就是时间。”周珺说。
来源 | 每日经济新闻
作者 | 林姿辰
